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Wie gefährlich ist Cytotec bei der Geburtseinleitung?

Das Prostaglandin Misoprostol wird zur Geburtseinleitung im sogenannten Off-Label-Use eingesetzt. Das verwendete Präparat Cytotec ist in Deutschland derzeit stark umstritten. Warum setzen es Ärzte ein?

von Daniela Frank, aktualisiert am 18.02.2020

Dass Ärzte Präparate verwenden, die für den jeweiligen Einsatz offiziell nicht zugelassen sind, kommt in Deutschland regelmäßig vor. Das unterliegt der Therapiefreiheit der Ärzte – wenn sie die Patienten vorher über das Mittel gesondert aufklären und deren Einverständnis einholen. Bei Schwangeren passiert das häufiger, da Medikamentenstudien bei ihnen zurückhaltend durchgeführt werden und es somit vergleichsweise wenige für sie zugelassene Medikamente gibt. "Studien an Schwangeren sind für Pharmafirmen relativ teuer, weil es hohe Auflagen dafür gibt", erklärt Werner Rath, Universitätsprofessor für Gynäkologie und Geburtshilfe an der Medizinischen Fakultät am Universitätsklinikum Schleswig Holstein, Campus Kiel. "Bei günstigen Medikamenten lohnt sich das oft nicht. Sie werden für den Anwendungsfall bei Schwangeren dann einfach nicht zugelassen."

Ein aktueller Fall des sogenannten Off-Label-Use ist in den vergangenen Tagen jedoch durch die Berichterstattung von Süddeutscher Zeitung und Bayerischem Rundfunk stark in die Diskussion geraten: Die Hälfte der Geburtskliniken verwendet laut einer unveröffentlichten, aber von den Medien momentan viel zitierten Umfrage der Universität Lübeck das Medikament Cytotec zur Geburtseinleitung, obwohl es offiziell dafür nicht vorgesehen ist. Zugelassen ist es lediglich als Mittel zur Vorbeugung und Therapie von Magenschleimhautentzündungen und zur Behandlung von Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren. In Deutschland wird das Mittel seit Jahren nicht mehr vermarktet, allerdings ist es als Import aus anderen Ländern erhältlich, wo das Arzneimittel weiterhin  verkauft wird. Zudem gibt es andere, zugelassene Präparate für die Geburtseinleitung. Der Vorwurf: Hier werde ein Medikament ohne Zulassung angewandt und es würden leichtfertig schwere Komplikationen bei Mutter und Kind in Kauf genommen. Die wichtigsten Fragen zum Thema:

Wie häufig wird Cytotec eingesetzt?

Werner Rath hat mit Kollegen zusammen in den Jahren 2013 und 2014 eine Umfrage zu Cytotec in deutschen Geburtskliniken durchgeführt, die 2015 veröffentlicht wurde. "Wir haben herausgefunden, dass fast 70 Prozent der Kliniken es einsetzen", sagt er. Auch laut einer Befragung von Hebammen aus den Jahren 2015 bis 2017 von Prof. Christiane Schwarz von der Universität Lübeck, an der er beteiligt war, war Cytotec das bevorzugte Mittel zur Einleitung bei Erstgebärenden, sowohl bei unreifem, als auch bei reifem Muttermund.

Warum setzen Ärzte das Off-Label-Präparat mit dem Wirkstoff Misoprostol so häufig ein, obwohl es auch zugelassene Mittel gibt?

In Raths Befragung gaben 40 Prozent der Geburtskliniken als Grund an, dass es effektiv sei. 35 Prozent gaben an, dass es in der klinischen Praxis gut erprobt sei und ebensoviele, dass die Akzeptanz bei Patienten besonders gut sei. "Die zugelassenen Prostaglandin-Präparate gibt es nicht zur oralen Einnahme", sagt Prof. Dr. Franz Kainer, Chefarzt der Abteilung für Geburtshilfe und Pränatalmedizin der Klinik Hallerwiese in Nürnberg. Diese ist laut Befragungen angenehmer anzuwenden – sowohl für Gebärende als auch für Geburtshelfer. Zugelassene Präparate gibt es nur zur vaginalen Verabreichung. "Dies macht häufigere vaginale Manipulationen nötig", sagt Rath.

"Cytotec ist in Studien den zugelassenen Präparaten sogar überlegen", sagt Kainer. Er hat die ehemalige Leitlinie mit erarbeitet. Eine Überstimulation der Gebärmutter, die schwere Komplikationen nach sich ziehen kann, trete etwas seltener auf. In Raths Umfrage wurde erst an vierter Stelle als Grund für den Einsatz genannt, dass Cytotec kosteneffektiv ist.

Das zugelassene Misoprostol-Präparat ist inzwischen nicht mehr verfügbar, weil es für den Hersteller nicht rentabel war, wie dieser der Deutschen Apotheker Zeitung sagte.

"Cytotec ist inzwischen das am besten untersuchte Mittel zur Geburtseinleitung", bestätigt Rath. "Aber in den vorliegenden Studien wird überwiegend eine Dosierung von 25 bis 50 Mikrogramm verwendet – in der Praxis wird diese in Deutschland oftmals überschritten."

Stimmt es, dass Cytotec schwer dosierbar ist und deshalb oft Überdosierungen auftreten?

Cytotec wird als Magenmittel in einer Dosierung von 200 Mikrogramm angeboten. Die Weltgesundheitsorganisation WHO empfiehlt die orale Gabe von Misoprostol in der Dosis von 25 Mikrogramm im Abstand von zwei Stunden zur Geburtseinleitung. Laut der Hebammen-Befragung von Prof. Christiane Schwarz wurde Cytotec in etwa 40 Prozent der Kliniken im Kreißsaal per Hand zerteilt, knapp 60 Prozent der Kliniken ließen sich die Tabletten von der Apotheke portionieren. Laut einer Schweizer Handreichung sind die gegebenen Methoden zur Dosierung nicht verlässlich.

In der Umfrage von Werner Rath aus 2015 waren die Dosierungen in den deutschen Kliniken zudem sehr unterschiedlich und orientierten sich zu einem großen Teil nicht an den bestehenden Leitlinien der WHO. "Ein Schema, die sogenannte eskalierende Dosis, hat sich in vielen Kliniken etabliert", erklärt er. "Dabei werden zunächst 25 Mikrogramm Cytotec gegeben. Wenn das innerhalb von ein paar Stunden nicht anschlägt, wird auf 50 und dann gegebenenfalls auf 100 Mikrogramm erhöht."

Jeweils die Hälfte der Kliniken verwendete laut der Umfrage von 2017 25 Mikrogramm beziehungsweise 50 Mikrogramm als Erstdosis. Eine Steigerung der Dosis erfolgt bei 89 Prozent der Befragten, meist nach vier Stunden.

"Man müsste unsere Umfrage wiederholen, um zu sehen, ob die Geburtshelfer Cytotec nach den Erkenntnissen aus den vergangenen Jahren immer noch so unterschiedlich dosieren", sagt Rath. "Für die aktuelle Diskussion ist die Erhebung von damals nur bedingt aussagekräftig."

Stimmt es, dass die Nebenwirkungen des Off-Label-Präparates kaum erforscht sind?

"Nein", sagt Kainer. "Es gibt sehr viel vergleichende Literatur zu den vorhandenen Präparaten. Misoprostol gilt als ausgezeichnetes Mittel zur Geburtseinleitung mit vergleichsweise geringen Nebenwirkungen. Natürlich gibt es Nebenwirkungen, aber sie kommen bei Cytotec nicht häufiger vor als bei den zugelassenen Präparaten."

Christiane Schwarz und ihre Kollegen forderten 2017 nach der Befragung der Hebammen "eine aktuelle Leitlinie zur Geburtseinleitung auch in Deutschland mit evidenzbasierten Empfehlungen". Dazu müssten Einleitungen systematisch erfasst und evaluiert werden.

Derzeit wird eine neue S2k-Leitlinie zur Geburtseinleitung erarbeitet. Laut der Stellungnahme der DGGG zum Thema wird Misoprostol voraussichtlich empfohlen werden. "Da derzeit kein Präparat zugelassen ist, können wir aber keine Dosierung empfehlen", sagt Prof. Dr. Sven Kehl, Leiter der Geburtshilfe am Universitätsklinikum Erlangen, der an der Erstellung der Leitlinie beteiligt ist.

"Eventuelle Nebenwirkungen werden im laufenden Betrieb bei Off-Label-Use aber genauso gut erfasst wie bei zugelassenen Präparaten", sagt Kehl. Kliniken seien verpflichtet, größere Komplikationen bei einer Geburt zu melden. "Geht ein Fall vor Gericht, kommt jedoch meistens heraus, dass der Einsatz eines Präparates in der jeweiligen Situation grundsätzlich gerechtfertigt war", erklärt Kehl, der selbst Sachverständiger ist. "Das Problem besteht häufig darin, dass auf Komplikationen nicht adäquat reagiert wurde."

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) führte kürzlich für Misoprostol eine Risikobewertung durch. Auf europäischer Ebene wurde eine Aktualisierung der Fachinformationen empfohlen. Aufgrund mehrerer Fälle von Gebärmutterrissen (Uterusruptur) während der Anwendung im Off-Label-Use empfahl die Europäische Arzneimittelagentur, die Häufigkeit der unerwünschten Arzneimittelwirkung von ‚unbekannt‘ zu ‚selten‘ zu ändern sowie diese zusätzlich zu beschreiben. In der Fachinformation von Cytotec werden die geschilderten Komplikationen wie Uterusruptur und übermäßige Gebärmutterkontraktionen als Nebenwirkungen angegeben. Eine seltene Nebenwirkung tritt in ein bis zehn Fällen von 10.000 auf.

Was sind die Nebenwirkungen und wie häufig sind diese?

"Bei einer Einleitung kann es mit allen Prostaglandinen – aber auch mit Oxytocin – zu einer Überstimulation der Gebärmutter kommen", erklärt Kainer. Der pharmazeutische Unternehmer Ferring warnte beispielsweise bereits 2017 in einem Rote-Hand-Brief vor erhöhter Wehenfrequenz nach Gabe eines seiner für die Geburtseinleitung zugelassenen Misoprostolpräparate. Die Wehen erfolgen dann ohne ausreichende Pausen, dem Ungeborenen droht ein Sauerstoffmangel. In seltenen Fällen kann es zu einem Gebärmutterriss kommen. "Eine Uterusruptur kommt fast ausschließlich bei einer bereits operierten Gebärmutter vor – zum Beispiel nach einem Kaiserschnitt", sagt Kehl. Für diesen Fall sei keines der verfügbaren Medikamente zur Geburtseinleitung zugelassen, weil Studien fehlen. "Nach internationalen Leitlinien ist eine Einleitung mit zugelassenen Prostaglandin-Präparaten trotzdem unter bestimmten Voraussetzungen möglich", sagt Rath. "Das Medikament wird dann eben im Off-Label-Use eingesetzt." Cytotec sei nach Kaiserschnitt allerdings auch im Off-Label-Use nicht erlaubt.

Gibt es demnächst wieder zugelassene Präparate?

Laut einer Stellungnahme der DGGG soll in Deutschland Ende 2020 das Zulassungsverfahren eines neuen, niedrigdosierten Misoprostol-Präparates beginnen. "Damit wird bald ein Fertigpräparat in der richtigen Dosis erhältlich sein", sagt Rath. "Dann wird hoffentlich ein Großteil der Problematik mit der Dosierung vom Tisch sein."

"Es gibt aber auch viele Arbeiten, die zeigen, dass Einmalgaben von 100 Mikrogramm effektiv sind und auch nicht mit höheren Komplikationsraten einhergehen", sagt Kehl. Das komme auf den Einzelfall an. "Bei einer Frau mit einem sehr hohen BMI von beispielsweise 50 wird eine Dosis von 25 Mikrogramm meist nicht viel ausrichten", so Kehl. Die Erstgabe werde aber in der Regel niedriger als 100 Mikrogramm sein und es sollte bei Lebendgeburten generell diese Dosis nicht überschritten werden. Bei einem Off-Label-Use müssen die Patientinnen zudem gut aufgeklärt werden und der Behandlung explizit zustimmen.

"Auch zur Antibiotikagabe bei Schwangeren gibt es kein einheitliches Schema. Trotzdem werden die Mittel regelmäßig angewendet", argumentiert Kehl. "Wichtig ist, dass verantwortungsbewusst mit diesem – und allen – Medikamenten umgegangen wird", sagt Rath.


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